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    公开号:WO1992009303A1
    申请号:PCT/JP1991/001675
    申请日:1991-11-29
    公开日:1992-06-11
    发明作者:Masahiro Inoue；Hirokazu Ito；Shinji Tomioka；Sadao Yabushita；Koei Ikariya；Koichi FURUTA
    申请人:The Green Cross Corporation；
    IPC主号:C07K14-00
    专利说明:
    [0001] 明 TO ア ルブ ミ ン製剤およ びそ の保存方法 技 術 分 野
    [0002] 本発明はアルブミ ン製剤およびその保存方法に関する。 より 詳細には、 血漿由来アルブミ ンの液状製剤およびその保存方法 に関し、 保存中における当該製剤中のアル ミ ニウ ム （成分） 含 量の増加の抑制に関する。 背 景 技 術
    [0003] 血清アルブミ ンは血漿中に最も多 く 含まれている蛋白質で、 血液中で浸透圧の維持、 栄養物質や代謝物質と結合してその運 搬などの機能を果た している。 上記血清アルブミ ンを含有する 製剤は、 アルブミ ンの喪失およびアルブミ ン合成低下による低 アルブミ ン血症、 出血性シ ョ ッ クなどの治療に用いられている アルブミ ン製剤は原料である血漿から複数の精製工程を経て 調製されるが、 本発明者らはアルブミ ン製剤中の不純物を詳細 に研究したと ころ、 アルブミ ン製剤のアルミ ニウム含量がかな り高いことが確認された。
    [0004] と ころで、 最近、 アルミ ニウムと各種疾患との関係が注目さ れており、 例えば、 腎透析や長期点滴患者に頻発する激しい痛 みを伴った骨の病気は、 使用される溶液中に含まれるアルミ 二 ゥムによる ものであるといわれている。
    [0005] また、 慢性腎不全の透析患者の場合、 血清でのアル ミ ニウム の蓄積が透析性痴呆、 骨疾患、 低色素性貧血の原因であると考 えられている。
    [0006] さ らに、 脳中のアルミ ニウム とアルツハイマー症 （老人性痴 呆症） の関連性が注目されている。
    [0007] このため、 欧米各国では医薬品製剤中のアルミ ニウム含量を 規制する動きにある。
    [0008] —方、 注射剤用の保存容器の素材と しては硬質ガラス （ホウ ゲイ酸ガラス、 U S P によるガラ スの分類ではク ラス I ) と、 表面を脱アルカ リ処理した軟質ガラ ス （ソーダ石灰ガラ ス、 U S Pによるガラス分類ではク ラス I ) とが知られている。 軟質 ガラスは硬質ガラスに比べて融点が低く 、 成形が容易でしかも 安価であるが、 両者は耐薬品性、 等の物性で異なり、 収容する 薬剤により使い分けられている。 硬質ガラス容器は酸性、 中性、 アルカリ性のいずれの薬液にも使用可能であり、 また钦質ガラ ス容器は酸性、 中性及び安定性が確認されているアルカ リ 性の 薬液に使用可能である。
    [0009] 従来、 アルブミ ンの液伏製剤の保存容器と しては、 耐薬品性 の良好な硬質ガラス容器が用いられている。 発 明 の 開 示
    [0010] 本発明者らは、 アルブミ ン製剤中のアル ミ ニウム含量を減ら すべく、 鋭意検討を行った結果、 アルブ ミ ン製剤の製造工程に おいてアルミ二ゥムが混入するために、 最終製剤中のァルミ 二 ゥム含量がか り高いことが確認された。 そ こで、 まず、 アル ブミ ン含有水溶液を陰イオ ン交換体で処理する こ と によ りアル ミ ニゥム含量を低滅できる ことを見い出した。
    [0011] しかし、 このような精製法を用いてアル ミ ニウ ム含量を低減 させたアルブミ ン液状製剤を従来の硬質ガラス容器中で保存す ると、 アルミ 二ゥム含量が経時的に増加することが新たに確認 された。
    [0012] 本発明はかかる問題を解消するために創案されたもので、 本 発明の目的はアルブミ ン製剤の保存中におけるアルミ ニウム含 量の増加を抑制したアルブミ ン製剤およびその保存方法を提供 "9 る しとにめる。
    [0013] 本発明者らは、 アルブミ ン製剤の保存方法について、 さ らに 検討を加えた結果、 保存容器と して表面を脱アル力 リ処理した 軟質ガラス容器を用いる こ とにより、 アルブミ ン製剤中のアル ミ ニゥム含量を低いまま抑えられる こ とを見い出 した。 本発明 は上記の知見に基づいてなされたもので、 本発明は、 血漿由来 のアルブミ ン含有水溶液を、 脱アルカ リ処理した軟質 ' ½ス容 器中で保存する ものである。
    [0014] 以下、 本発明を詳細に説明する。
    [0015] 1 . アルブ ミ ン含有水溶液
    [0016] 本発明で用いられるアルブミ ン含有水溶液は、 医薬と して使 用できる ものであれば特に限定されないが、 本発明の目的であ る製剤中のアルミ ニゥム含量の低減を図るために、 血漿由来の (血清） ァ.ルブミ ン含有水溶液を陰イオン交換体で処理する こ とにより混在するアルミ ニウムを除去し、 更に、 必要に応じて 陽イオン交換体処理をして精製したものが好適に使用される。 以下、 かかる精製法について詳述する。 (1) 出発原料
    [0017] 本発明の方法の出発原料であるアルブ ミ ンの由来には特に制 限がな く 、 具体的には哺乳動物、 例えば、 ヒ ト、 ゥシ、 ゥサギ 等に由来するものが挙げられ、 特にヒ ト由来のものが使用され る。 アルブミ ンを調製するための出発原料と しては、 例えば、 コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第 V画分等が例 示される。
    [0018] (2) 陰イオン交換体処理
    [0019] 陰イオン交換体処理は、 上記のアルブミ ンを適当な精製水に 溶解 Lたアルブミ ン含有水溶液を陰イオ ン交換体と接触させる ことにより行われる。
    [0020] 上記の工程において、 アルブミ ン含有水溶液中のアルブミ ン 含量と してば、 通常、 0. 1〜 3 0 % (WZV、 特に明示のな い限り以下同様） 程度、 好ま し く は約 1〜 1 0 %に調整される。 また、 使用される陰イ オ ン交換体と しては陰イオ ン交換基
    [0021] (例えば、 第四アルキルア ンモニゥム塩基、 ジェチルア ミ ノエ チル基等） を有する不溶性担体であればいずれも使用すること ができ、 より具体的には、 この分野で慣用の陰イオン交換体、 例えば、 D-E A E—セフ ァ ロース ®、 Q—セフ ァ ロース © (い ずれもフ アルマシア社製） 、 D E A E— ト ヨパール ®、 Q A E 一 トヨパール ® (いずれも東ソ一社製） 、 A 2 0 0セルロ フ ァ イ ン ® (生化学工業社製） 、 陰イオ ン交換樹脂等が 示され、 アルミ ニゥム除去効率の点から して Q—セファ ロース、 Q A E 一 ト ヨパール等の強陰イオン交換体を用いるのが好ま しい。
    [0022] 上記の陰イオン交換体を用いる処理は、 アルブミ ン含有水溶 液を陰イ オ ン交換体と接触させる こ と によ り行われ、 陰イ オ ン 交換体の使用量はアルブ ン含有水溶液中のアルミ ニウム含量、 夾雑蛋白質含量、 陰イ オ ン交換体の交換能等により適宜調整さ れるが、 アルブミ ン 1 g当り、 陰イオン交換体 2 〜 5 、 通常 3 m£程度使用される。 本処理工程はカラム法、 バッチ法のいず れの方法にて行ってもよいが、 アルミ ニウムの除去効率の面か らカラム法にて行うのが好ま しい。
    [0023] カラム法にて行う場合、 前記のアルブミ ン含有水溶液を PH 3 〜 6程度、 好ま し く は PH 4. 5 〜 5. 5 、 塩'濃度と しては 0.' 0 0 1 〜 0. 2 Mの塩化ナ ト リ ウム程度、 好ま し く は 0. 0 0 1 〜 0. 0 5
    [0024] Mに調整し、 緩衝液 〔例えば、 0. 0 2 M酢酸ナ ト リ ウム （ PH 5. 1 ) 〕 で平衡化した陰イオン交換体力ラムを通過させ、 次い で同緩衝液で展開して非吸着分を回収するこ と によ り行われる。 上記の操作はアルブミ ンの変性を抑制するため、 低温 （通常、 1 0 °C以下） にて行うのが好ま しい。
    [0025] また、 バッチ法にて行う場合、 上記条件に調整したアルブミ ン含有水溶液に、 陰イ オ ン交換体を添加して接触させ、 1 0 て 以下にて、 3 0分〜 2時間程 混和した後、 遠心分離等の手段 により陰イ オ ン交換体と分離し、 上清を回収する こ と によ り行 われる。
    [0026] (3) 陽イ オ ン交換体処理
    [0027] 上記の陰イオン交換体処理により精製されたアルブミ ン含有 水溶液の製剤化に際しては、 必要に応じて、 PH調整、 濃度調整 等がされた後、 陽イオン交換体処理に付してさ らに精製し、 夾 雑蛋白質を除去する こ とが好ま しい。 使用される陽イオ ン交換 体と しては陽イオン交換基 （例えば、 スルホ基、 カルボキシ基 等） を有する不溶性担体であればいずれも使用することができ、 より具体的には、 この分野で慣用の陽イオ ン交換体、 例えば、 S P —セフ アデッ クス ® (フ ア ルマシア社製） 、 S P — ト ヨパ 一ル©、 T S K g e 1 S P— 5 P W ® (いずれも東ソ一社製） 、 陽ィォン交換樹脂等が例示され、 夾雑蛋白質除去効率の点から して S P —セフ ァ ロース、 S P — ト ヨパール等の強陽イオ ン交 換体を用いるのが好ま しい。
    [0028] 上記の陽イオン交換体を用いる処理は、 前記陰イオ ン交換体 処理により精製されたアルブミ ン含有水溶液を陽イ オ ン交換体 と接触させるごとにより行われる。 陽イオン交換体の使用量は アルブミ ン含有水溶液中の夾維蛋白質含量、 陽イオン交換体の 交換能等により適宜調整されるが、 アルブミ ン 1 g当り、 陽ィ オ ン交換体 2〜5 jn 、 通常 程度使用される。 本処理工程は カラム法、 バッチ法のいずれの方法にて行ってもよいが、 夾雑 蛋白質の除去効率の面からカラム法にて行うのが好ま しい。
    [0029] カラム法にて行う場合、 前記のアルブミ ン含有水溶液を PH 4 -〜 8程度、 好.ま しく は PH4. 5〜 6. 0、 より好ま し く は PH 5. 5、 塩濃度と しては 0. 0 0 - 1〜0. 2 Mの塩化ナ ト リ ゥム程度、 好ま し く は 0. 0 0 1〜 0. 0 5 Mに調整し、 緩衝液 〔例えば、 0. 0 2
    [0030] M齚酸ナ ト リ ウム （PH5. 5 ) 〕 で平衡化した陽イオン交換体力 ラムを通過させ、 次いで同緩衝液で展開して非吸着分を回収す ること-により行われる。 上記の操作はアルブミ ンの変性を抑制 するため、 低温 （通常、 1 0 °C以下） にて行うのが好ま しい。
    [0031] また、 バッチ法にて行う場合、 上記条件に調整したアルブミ ン含有水溶液に、 陽イ オ ン交換体を添加して接触させ、 1 0 °c 以下にて、 3 0分〜 2時間程度混和した後、 遠心分離等の手段 によ り陽イ オ ン交換体と分離し、 上清を回収する こ と によ り行 われる。
    [0032] 2. 保存容器への充填
    [0033] 上記の陰イオン交換体処理及び陽イオン交換体処理によりァ ルミ ニゥム含量及び夾雑蛋白質含量が低滅されたアルブミ ン含 有水溶液は.適当な濃度に調整し、 例えば、 保存容器に充塡する など所望の製剤形態に製剤化された後、 加熱処理されてアルブ ミ ン製剤が得られる。
    [0034] こ こで使用される保存容器は脱アルカ リ処理した钦質ガラス 容器であれば特に限定されない。 軟質ガラ スの組成と しては、 例えば、 S i 02 6 5 ~ 7 5 % , A 1 2 03 0. 5〜 4 %、 N a 2 0 1 0〜 2 0 %、 K 2 O l 〜 2 %、 C a O 5 ~ 15 F e 2 03 2 %以下、 M g 0 0. 5〜 4 %等が例示され る （例えば、 「化学大辞典、 共立出版㈱発行」 など参照） 。
    [0035] 脱アル力 リ処理と しては亜硫酸ガス処理、 硫安溶液処理等が 例示される。
    [0036] 上記の加熱処理はアルブミ ン製剤中に混入するおそれのある ウ ィ ルスを不活化する もので、 アルブ ミ ン濃度 5〜 3 0 %程度、 通常 5又は 2 0〜 2 5 %程度に調整した水溶液と して行われ、 加熱温度と しては、 夾雑ウィ ルスを不活化するに十分な温度及 び時間行えばよ く 、 例えば、 5 0 - 7 (TC、 好ま し く は約 6 0 でで、 5〜 2 0時間、 好ま し く は約 1 0時間行われる。 なお、 上記の加熱処理に際しては、 必要に応じて、 アルブミ ンの安定 化剤、 例えば、 N—ァセチル ト リ ブ トフ ァ ンナ ト リ ウム、 カ ブ リル酸ナ ト リ ゥム等を単独で又は混合して添加してもよい。 こ れらアルブミ ンの安定化剤は、 製剤中に含有されるアルブミ ン 1 g当り 2 0〜6 O mg、 好ま しく は 4 O ing程度使用される。 かく して得られたアルブミ ン製剤は、 アルミニウム含量が 2 0 0 PPb (原子吸光法による、 以下同様） 程度以下に低く抑 えられ、 通常は、 より好ま しい伏態である 1 0 O ppb 程度以下 とすることができる。 発明を実施する た めの最良の形態
    [0037] 本発明をより詳細に説明するために 実施例及び実験例を挙 げるが、 本発明はこれらの実施例によ てなんら限定される も のではない。
    [0038] 実施例 1
    [0039] (1) アルブミ ン含有水溶液の調製
    [0040] コーン氏の冷アルコール分画によって得られた第 V画分べ一 ス ト （ 5 0 0 g ) を冷無菌蒸留水 2. 0 ί に溶解し、 酢酸を用い て ΡΗを 4. 6 に調整した後、 約 1 時間撹拌した。 次いで、 約一 2 °Cにて濾過 （フ ィ 'ルター ： 0. 4 5 # m ) し、 さ らに冷無菌蒸留 水 2. O jgも加え、 1 N水酸化ナ ト リ ウムで PH5. 1 に調整し、 ァ ルブミ ン含有水溶液を得た。
    [0041] (2) 陰イ オン交換体処理
    [0042] Q A E—ト ヨパール （ 5 8 0 id ) をカ ラム （直径 5 cm x長さ 1 8 cm ) に充塡し、 0. 5 M塩化ナ ト リ ウムで十分に洗浄した後 0. 0 2 M砟酸ナ ト リ ウム （ PH5. 1 ) で平衡化し、 陰イオン交換 体力ラ ムを調製した。 このカ ラ ムに上記（1)のアルブ ミ ン含有水 溶液を通し、 さ らに冷 0. 0 2 M酢酸ナ ト リ ウム （PH5. 1 , 2 £ ) で洗浄した。 通過液と洗浄液とを合わせ、 0. 8 M炭酸水素ナ ト リ ゥムにて pHを 5. 5 に調整した。
    [0043] (3) 陽イ オ ン交換体処理
    [0044] S P — ト ヨパール （ 4 0 0 id ) をカラ ムに充塡し、 0. 5 M塩 化ナ ト リ ゥムで十分に洗净した後、 0. 0 2 M酢酸ナ ト リ ゥム ( PH5. 5 ) で平衡化し、 陽イ オ ン交換体力ラ ムを調製した。 こ のカラムに上記 (2)で得られたアルブミ ン含有水溶液を通し、 さ らに 0. 0 2 M酢酸ナ ト リ ウム （ PH5. 5 , 1. 2 £ ) で洗浄した。 通過液と洗浄液とを合わせた後、 ベ リ コ ンにて透析 · 濃縮し、 A 2 8 0 = 1 4 9 (アルブ.ミ ン濃度 ： 2 8 % ) と な る よ う に調製 した。
    [0045] (4) 容器充塡及び加熱処理
    [0046] 上記 (3)で得られたアルブ ミ ン含有水溶液に該水溶液 1 当 り 1. の安定化剤溶液 （ 1 0 中、 N—ァセチル ト リ ブ ト フ ァ ン 5. 5 5 g及び力プリ ル酸ナ ト リ ウム 3. 8 9 g含有） を添 . 加し、 1 N水酸化ナ ト リ ウムにて PHを 6. 8 5 に調整した後、 除 菌濾過した。 次いで、 アルブミ ン濃度が 2 5 %となるよう に調 '整した後、 所定量を亜硫酸ガスで処理した軟質ガラス容器 （ 50 容） に分注し、 6 0 °Cにて 1 0時間加熱処理してアルブミ ン 製剤を得た。
    [0047] 得られたアルブミ ン製剤中のアルミ ニゥム含量を原子吸光法 により測定したと ころ、 7 0 PPb であった。
    [0048] 実験例 保存容器と して硬質ガラス容器を用いた場合と本発明の钦質 ガラス容器を用いた場合について、 アルブミ ン製剤中のアルミ ニゥム含量の保存中における変動を比較-した。 钦質ガラス容器 は亜硫酸ガスで表面処理を施している。 各保存容器のガラ スの 成分組成を第 1表に示した。
    [0049] アルブミ ン製剤の調製は、 実施例 1 の（1)〜 )に準じて精製し たアルブミ ン含有水溶液を、 上記の硬質ガラス容器及び钦質ガ ラ ス容器に夫々分注し、 実施例 1 の (4)に準じて加熱処理するこ とにより行った。 得られた各アルブミ ン製剤を、 4 0 6Cで 3 力 月間保存した後、 各々の製剤中のアル ミ ニウム含量を原子吸光 法で測定した。 その結果を第 2表に示す。
    [0050] 成 分 硬質ガラス ) 钦質ガラス ) _
    [0051] S i 0 2 7 .0. 0 7 2. 6
    [0052] B 2 0 3 9. 7 0. I
    [0053] A 1 2 0 3 5. 8 1. 9
    [0054] N a 2 0 7. 8 1 2. 6
    [0055] K 2 0 1. 8 1. 0
    [0056] C a 0 0. 7 1 1. 0
    [0057] F e 2 0 s 0. 0 5 0. 0 4
    [0058] M g 0 ' 0. 1 0. 2
    [0059] S 0 3 0. 0 8 0. 2 3
    [0060] Z n 0 1. 4 0
    [0061] B z 0 2. 6 0 i l
    [0062] 上記第 2表から明らかなよう に、 保存容器と して硬質ガラス 容器を用いた場合には、 保存中にアルミ ニウム含量の増加が認 められるのに対し、 保存容器と して脱アルカ リ処理した軟質ガ ラス容器を用いる本発明方法によれば、 保存中のアルミ ニゥム 含量の増加を抑制できることが認められた。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
    [0063] 本発明のアルブミ ン製剤の保存方法においては、 脱アルカ リ 処理がされた钦質ガラスからなる保存容器が用いられており、 本発明の方法によれば、 アルブミ ン製剤の有効期間 （ 3 0 °C以 下、 2年間） の間、 アルブミ ン製剤中のアルミ ニウム含量の増 加を抑制することができ、 安全性の高い製剤を提供できる。 特 に、 アルブミ ン含有水溶液と して、 陰イオン交換体処理により アル ミ ニウム含量を低減させた精製アルブミ ン含有水溶液を用 いれば、 アルブミ ン製剤中のアルミ ニウム含量は 2 0 0 PPb 程 度以下にする ことができ、 しかも保存中におけるアルミ ニウム 含量の増加が著し く抑制されるので、 アルブミ ン製剤中のアル ミ ニゥム含 Sを低く維持する こ とができ、 極めて安全性の高い 製剤を提供できる。
    权利要求:
    Claims
    請 求 の 範 囲 . 血漿由来のアルブミ ン含有水溶液を、 脱アルカ リ処理した 钦質ガラス容器中に充塡してなるアルブミ ン製剤。
    . 血漿由来のアルブミ ン含有水溶液を、 脱アルカ リ処理した 軟質ガラス容器中で保存することを特徵とするアルブミ ン製 剤の保存方法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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